我们迫切需要新的抑郁症治疗方法。

组织Treg细胞则指的是那些位于淋巴组织之外，如内脏脂肪组织、骨骼肌、皮肤和结肠固有层等位置的Treg细胞，具有独特的转录组和T细胞受体（TCR）库在稳态条件下，结肠中产生的表达RORγ的Treg细胞亚群（和其他亚群）会不断离开结肠，并通过肠外淋巴和非淋巴器官进行重新分布。

研究人员还对小鼠进行基因改造，使其全身都表达荧光蛋白Kaede。03肠道微生物促进Treg细胞在肌肉中聚集，抑制炎症因子IL-17生产为了弄清楚Treg细胞在肌肉修复中所起的作用，研究人员使用了缺乏RORγ+ Treg细胞的基因工程小鼠。使用流式细胞术，他们发现与正常小鼠相比，这些小鼠受伤后的伤口中有更高水平的IL-17。但有一类Treg细胞格外特别：它表达一种名为RORγ的转录因子，这是结肠中Treg细胞的标志。另一方面，肌肉损伤会诱使一些炎症刺激物释放，这促进了表达RORγ的Treg细胞的募集，而那些能够识别肌肉抗原的Treg细胞将优先增殖并保留下来。

这项研究提醒我们，在使用抗生素进行治疗时需要格外注意。除了肌肉损伤，这些微生物群激活的Treg细胞还能帮助治愈肝脏损伤。排卵是哺乳动物孕育下一代的重要过程。

不过，研究团队认为，将ATP作为递质的后脑嘌呤能神经元有望作为解决生育问题的潜在靶点。Kisspeptin神经元通过与其受体G蛋白偶联受体54（GPR54）结合，刺激垂体前叶的性腺激素细胞释放促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），进而促使促性腺激素，如促卵泡激素（follicle stimulating hormene，FSH）和促黄体生成素LH的分泌增加。这些都说明Kisspeptin与GPR54的结合是哺乳动物排卵的重要一环。在体外实验中，AVPV kisspeptin神经元中Ca2+水平变化也显示了ATP- P2X 信号对kisspeptin神经元的激活作用：每次ATP给药，尤其在使用雌激素预处理后，都会引起Ca2+的升高，而施用PPADS会消除这一现象。

这对于正常的性腺功能和排卵过程至关重要。Kisspeptin是一种由Kiss1基因编码的神经肽，是上述中枢调节因子的一种。

另外，71.5%、22.4%、50.8%、58.3%的ARC、SuM、A1、A2嘌呤能神经元中表达Erα，这表明，这些位置的嘌呤能神经元很可能是雌激素的主要作用位点。而Kiss1和Gpr54缺陷的小鼠、大鼠和人类则会出现不育和低促性腺激素性性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism），甚至即使在高雌激素水平的条件下，也不会出现下游的一系列表现，如LH激增。由于体内许多细胞类型都表达ATP受体，因此，使用ATP进行生育治疗的可行性并不高。总之，该研究表明，ATP嘌呤能信号能通过AVPV kisspeptin神经元诱导雌性大鼠的GnRH/LH 激增。

2023年3月，日本名古屋大学的研究团队对这一问题展开了研究。研究人员使用免疫组织化学方法检查雌性大鼠中嘌呤能神经元的投射，结果发现高雌激素处理组中，嘌呤能神经纤维与Kisspeptin神经元的接触点数量显著增加，而与GnRH 神经元很少接触。他们发现，细胞能量货币ATP在其中充当着神经递质的角色并参与诱导动物排卵。具体而言，ATP 可能会直接刺激AVPV kisspeptin神经元，并在高雌激素水平的条件下触发GnRH/LH激增。

首次发现ATP参与诱导哺乳动物排卵，有望为治疗排卵障碍指引新方向 2023-06-05 14:04 · 生物探索 日本名古屋大学的研究团队发现，细胞能量货币ATP在其中充当着神经递质的角色并参与诱导动物排卵。过去的研究表明，Kisspeptin与GPR54的结合，是受到排卵前雌激素水平升高的推动，即雌激素通过作用于神经元中表达的雌激素受体α（ERα），使得啮齿动物的AVPV和反刍动物、灵长类动物视前区（preoptic area，POA）中的Kisspeptin神经元表达kisspeptin/ Kiss1增加

此外，研究人员还确定了磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）和分选-连接蛋白-9（orting-nexin-9，SNX9）是驱动细胞膜重塑的关键，顺式B7:CD28相互作用触发的CD28信号传导由蛋白激酶Cθ（protein kinase C theta，PKCθ）实现。这一发现极可能启发全新的肿瘤治疗方法。

Jack D. Bui 教授解释说：当一个T细胞离开淋巴器官并进入肿瘤环境时，就像离开家进入丛林长途跋涉。研究人员还提出，这个系统可以作为癌症生物标志物的应用，即在肿瘤中含有许多具有B7的T细胞的患者可能在与疾病的抗争中表现得更好。同样，阿巴西普或删除CD28能够消除这些效应。研究人员首先使用超分辨率的随机光学重建显微镜（stochastic optical reconstruction microscopy，STORM）和Förster共振能量转移（Förster resonance energy transfer，FRET）方法证实，相对于对照的PDL1，CD28和B7的共定位和相互作用都更强，而这种相互作用能被阿巴西普（Abatacept）阻断。在企业管理中，提高员工的自驱力对于推动企业发展具有重要意义。2023-06-05 13:47 · 生物探索 T细胞被证明可以在外围组织中激活自身，从而增强它们攻击肿瘤的能力。

研究人员还通过人工手段增强细胞膜内陷，结果显示顺式B7:CD28相互作用也随之增强了。为了实现头对头的顺式相互作用，需要蛋白质发生弯曲或者细胞膜发生内陷，这两者的区别在于后者会导致B7和CD28的细胞内结构域（intracellular domains，ICD）的进一步远离。

共聚焦成像的结果还显示，实验中98%的T细胞会与抗原呈递细胞接触，仅少数与另一个T细胞接触。同时，这也引发了研究人员的疑问，即T细胞是否能够激活自身。

另一方面，对于患有红斑狼疮或多发性硬化等自身免疫性疾病的患者，医生可以开处内吞抑制剂，阻止细胞形成凹陷，有效阻断B7：CD28的相互作用，以减少过度活跃的T细胞功能。然而，人们并不清楚T细胞为什么有这样的机制。

随后，T细胞就能够扩充军备，并奔赴战场，针对病原体或肿瘤展开免疫攻击。目前已经发现了多种不同的共刺激信号，其中研究得最为透彻的一种是由抗原呈递细胞表面的蛋白质B7与T细胞表面的受体CD28结合产生的信号。这表明，顺式B7:CD28相互作用的发生方式与反式B7:CD28相互作用类似，即以头对头（Head-to-head）而非肩并肩（Side-by-side）的方式发生。结果表明，相比于无B7条件，当提供外来细胞的B7蛋白，三种信号都有所增加。

随后，研究人员通过检测能够代表T细胞活性高低的NFκB、AP1和IL-2信号来检查，T细胞自有的B7蛋白与CD28的相互作用是否能改变自身活性。最新的研究发现，T细胞身上存在着一种之前从未发现的机制，使之拥有自我激活的自驱力。

加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员赵云龙为该研究的第一作者，生物科学学院教授惠恩夫和医学院病理学教授Jack D. Bui为共同资深作者。研究人员使用FRET方法和纳米荧光素酶二元技术证明，当头对头的顺式B7:CD28相互作用发生时，ICD分开了。

研究人员随后证实，这种自我激活确实有效，可以增强T细胞的功能，并在小鼠癌症模型中减缓肿瘤生长。图1 研究成果（图源：[1]）T细胞是一类关键的免疫细胞，它在身体的免疫应答中起着重要的作用，可防御感染并帮助抗击癌症。

图2 头对头或肩并肩方式将导致纳米荧光素酶二元技术呈现不同的结果（图源：[1]）考虑到细胞内吞作用和细胞膜内陷的关联性，研究人员通过引入基因突变使得内吞作用关键蛋白失活，结果表明这种改变降低了顺式B7:CD28相互作用，即表明内吞作用产生的细胞膜曲率变化能够促进顺式B7:CD28相互作用。最近的研究发现，T细胞实际上可以翻译相关的mRNA产生自己的B7，或者通过与抗原呈递细胞的物理接触获得B7蛋白质并将其带到体内。阿巴西普，以及多种能够破坏抗原呈递细胞B7与T细胞CD28相互作用（反式B7:CD28相互作用）的突变均能破坏T细胞自有B7与T细胞CD28之间的相互作用（顺式B7:CD28相互作用）。2023年5月8日，该研究成果以cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity为题发表在Immunity。

T细胞的激活过程涉及多个步骤，包括抗原呈递、抗原识别、共刺激信号、细胞间相互作用、激活应答、扩增和效应等。另一方面，在淋巴器官外，表达B7蛋白质的抗原呈递细胞相对稀少，这就带来了外周组织中CD28共刺激是否发生以及如何发生的问题。

参考资料：[1]Zhao Y, Caron C, Chan YY, et al. cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity. Immunity. 2023 May 8:S1074-7613(23)00173-5. doi: 10.1016/j.immuni.2023.04.005.[2]https://medicalxpress.com/news/2023-05-cells-tumors.html。当进一步再使T细胞自己表达B7时，三种信号又比单独提供外来B7更强。

不过，当外来B7和T细胞自有B7共同存在时，三种信号比起只有T细胞自有B7单独存在时要低，这表明外来B7和T细胞自有B7之间存在相互竞争关系。内吞作用使得CD28内化，因此，在促进顺式B7:CD28相互作用的同时，还抑制了反式B7:CD28相互作用。